Agonisti GLP-1 u literaturi: semaglutid, tirzepatid, kagrilintid, retatrutid

Što su agonisti GLP-1?

GLP-1 (glukagonu sličan peptid 1) endogeni je hormon iz obitelji inkretina koji nakon unosa hrane luče L-stanice crijeva. U literaturi je opisano da djeluje putem receptora GLP-1 (GLP-1R) te da je povezan s:

• o glukozi ovisnim lučenjem inzulina
• inhibicijom lučenja glukagona
• usporavanjem pražnjenja želuca
• aktivacijom receptora GLP-1 u središnjim putovima (hipotalamus, moždano deblo)

Endogeni GLP-1 enzim DPP-4 razgradi u roku od nekoliko minuta. Agonisti GLP-1 (GLP-1 RA) sintetski su analozi s modifikacijama poput zamjena aminokiselina i vezanja masnog lanca koji se veže na albumin. Te modifikacije povećavaju otpornost na razgradnju i produljuju poluvijek. Novije molekule djelovanje na receptoru GLP-1 kombiniraju s djelovanjem na druge receptore: GIP, glukagonski ili amilinski.

Glavne molekule u objavljenim istraživanjima

Navedeni postoci prosječne su promjene tjelesne mase u odnosu na početnu vrijednost, kako su objavljene u pojedinim randomiziranim ispitivanjima sa skupinom na placebu. Svako je ispitivanje imalo drukčiju populaciju, trajanje i ustroj, pa se rezultati ne mogu izravno uspoređivati.

Semaglutid

• Monoagonist receptora GLP-1 s masnim lancem koji se veže na albumin; poluvijek približno 7 dana.
• U objavljenim ispitivanjima, poput ispitivanja 3. faze STEP 1 (1961 odrasla osoba s prekomjernom tjelesnom masom ili pretilošću, 68 tjedana), prosječna promjena tjelesne mase iznosila je −14,9 % u odnosu na −2,4 % uz placebo.
• HbA1c i drugi metabolički pokazatelji u više su ispitivanja programa STEP zabilježeni kao zasebni ishodi.

Tirzepatid

• Dvostruki agonist receptora GIP i GLP-1; peptid od 39 aminokiselina s masnim lancem C20 i poluvijekom od približno 5 dana.
• U ispitivanju 3. faze SURMOUNT-1 (2539 odraslih bez dijabetesa, 72 tjedna) prosječna promjena tjelesne mase iznosila je od −15,0 % do −20,9 %, ovisno o skupini ispitivanja, u odnosu na −3,1 % uz placebo.
• U literaturi se dodatno djelovanje na receptoru GIP opisuje kao glavna značajka po kojoj se tirzepatid razlikuje od monoagonista GLP-1.

Kagrilintid i kombinacija sa semaglutidom

• Kagrilintid je dugodjelujući analog amilina koji djeluje na amilinske (AMY) i kalcitoninske receptore (CTR). Endogeni amilin luče beta-stanice gušterače zajedno s inzulinom.
• U ispitivanju 3. faze REDEFINE 1 (3417 odraslih s prekomjernom tjelesnom masom ili pretilošću, 68 tjedana) kombinacija kagrilintida i semaglutida bila je povezana s prosječnom promjenom tjelesne mase od −20,4 %, u odnosu na −14,9 % uz sam semaglutid, −11,5 % uz sam kagrilintid i −3,0 % uz placebo.
• U ispitivanju 3. faze REDEFINE 2, kod odraslih s prekomjernom tjelesnom masom ili pretilošću i dijabetesom tipa 2, prosječna promjena tjelesne mase iznosila je −13,7 % u odnosu na −3,4 % uz placebo. Promjena HbA1c u objavi je navedena zasebno.
• U katalogu Peptology kombinacija je dostupna kao CS10 (kagrilintid + semaglutid).

Retatrutid

• Trostruki agonist receptora GLP-1, GIP i glukagona (GCGR); peptid od 39 aminokiselina s poluvijekom od približno 6 dana.
• U ispitivanju 2. faze (338 odraslih s pretilošću ili prekomjernom tjelesnom masom, 48 tjedana) prosječna promjena tjelesne mase u skupini s najvišom ispitivanom dozom iznosila je −24,2 % u odnosu na −2,1 % uz placebo.
• To je ispitivanje retatrutid uspoređivalo s placebom, a ne sa semaglutidom ili tirzepatidom. Često navođene usporedbe tih molekula potječu iz metaanaliza različitih ispitivanja (neizravne usporedbe), a ne iz ispitivanja s izravnom usporedbom (head-to-head).
• Program 3. faze TRIUMPH je u tijeku.

Novi smjerovi u istraživanjima GLP-1

• Nepeptidni agonisti: male molekule poput orforgliprona istražuju se kao oralni agonisti receptora GLP-1 bez peptidne strukture; prvi podaci 2. faze objavljeni su 2023. godine.
• Višestruki agonisti: nakon dvostrukih (GLP-1/GIP) i trostrukih (GLP-1/GIP/glukagon) agonista istražuju se kombinacije s analozima amilina poput kagrilintida.
• Oblici s produljenim oslobađanjem: istražuju se pripravci koji tvar oslobađaju tijekom više tjedana ili mjeseci.

Mehanizmi izvan metabolizma

Receptori GLP-1 pronađeni su i izvan gušterače: u srcu, krvnim žilama, bubrezima i središnjem živčanom sustavu. Zato se signalizacija GLP-1 istražuje i u kardiovaskularnim, bubrežnim i neurobiološkim istraživačkim modelima. U mnogim su od tih područja podaci preliminarni i ne dopuštaju zaključke koji bi nadilazili ustroj pojedinog ispitivanja.

Zaključak

Agonisti GLP-1 među najopsežnije su istraženim skupinama peptida u metaboličkim istraživanjima. Literatura opisuje postupan razvoj: od monoagonista (semaglutid) preko dvostrukog agonista (tirzepatid) i kombinacije s analogom amilina (kagrilintid) do trostrukog agonista (retatrutid). Svaka je molekula istraživana u drugom programu, s drukčijim populacijama i trajanjem. Zato objavljeni postoci opisuju svako ispitivanje zasebno i ne predstavljaju rangiranje molekula.

Proizvodi Peptology spomenuti u članku namijenjeni su isključivo laboratorijskim istraživanjima i nisu namijenjeni primjeni kod ljudi.

Izvori

1. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. New England Journal of Medicine, 2023.